Kisspeptina

Porque ela ocupa o topo do eixo hipotálamo-hipófise-gônada: seus neurônios no núcleo arqueado geram o 'gerador de pulsos' que comanda a liberação episódica de GnRH ao longo de toda a vida reprodutiva. Sem sinalização funcional da kisspeptina — como ocorre em mutações de perda de função no gene KISS1 ou no receptor GPR54/KISS1R — não há puberdade nem fertilidade. Esses neurônios também integram sinais de metabolismo, estresse e fotoperíodo, decidindo quando a reprodução é apropriada.

O gene KISS1 codifica um precursor de 145 aminoácidos (metastina) que é clivado em kisspeptina-54, -14, -13 e -10. Todas compartilham o mesmo decapeptídeo C-terminal (a kisspeptina-10), que é a sequência mínima capaz de ativar o receptor GPR54. A kisspeptina-54 é a forma circulante predominante em humanos e tem meia-vida mais longa (cerca de 26 minutos IV), enquanto a kisspeptina-10 é o fragmento ativo mais curto, com meia-vida de aproximadamente 3 minutos IV. Por isso, em pesquisa, a forma -54 costuma ser preferida para o gatilho na FIV e a -10 para protocolos de infusão pulsátil.

Os neurônios de kisspeptina recebem diretamente sinais da leptina, o hormônio que reflete as reservas de gordura. Quando há perda de peso acentuada ou inanição, os níveis de leptina caem e a expressão de kisspeptina no núcleo arqueado diminui drasticamente, reduzindo os pulsos de GnRH e podendo levar a anovulação ou disfunção reprodutiva. Esse é o mecanismo proposto por trás da supressão da fertilidade em atletas em déficit energético (RED-S), em quadros de anorexia e em pessoas extremamente magras. Restaurar o balanço energético tende a recuperar a leptina e, com ela, a sinalização da kisspeptina.